C(sp3)-H键的位点选择性官能团化为复杂分子的合成提供了一种很好的方式。其中，后期官能团化策略是一种重要的合成策略，为快速评估结构类似物的化学和生物特性提供了一种有效的方法。最近，这方面的研究主要集中于利用偶联反应来实现位点选择性修饰（大多为α位）。
二烷基醚化合物广泛存在于天然产物、药物及活性分子中。迄今为止，有许多的方法可以实现烷基C-H键的氧化官能团化反应，包括：1）电氧化；2）化学氧化；3）过渡金属催化的C-H烷氧基化反应。然而，这些偶联方法对于具有醇类结构的复杂分子均不适用，这是因为在这些方法中，醇类化合物一般是作为溶剂来参与反应，这就限制了烷氧基化反应的应用范围。因此，需要发展新的方法来实现合理计量比例的烷氧基化反应。
最近，美国威斯康星大学麦迪逊分校的Tehshik P. Yoon课题组在实验室前期工作（光催化氧化官能团化反应，Org. Lett. 2018, 20, 7345）的基础上，设想结合光催化剂与铜盐来实现复杂分子的苄位C-H键官能团化反应。该反应无需大大过量的醇类化合物作为溶剂，且具有良好的位点选择性与官能团耐受性。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201910602）。
作者的设计策略如下（Scheme 1）：首先，富电性的芳环A在光照下发生单电子转移过程，生成自由基阳离子B，这同时也活化了苄基C-H键；随后B经脱质子过程生成苄基自由基中间体C，然后其在二价铜盐作用下生成相应的碳正离子D；最后D被醇类化合物捕获得到目标产物。值得一提的是，这一“氧化-脱质子-氧化”策略在电催化的雌酮苄位甲氧基化反应中也有过应用，然而雌酮的反应需要醇类化合物作为溶剂。不久前，Pandey和Hong课题组应用相同策略实现了光催化的苄基醚的合成，但仅限于分子内反应。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者首先采用4-乙基苯甲醚（1）与甲醇作为模板底物进行条件优化（Table 1）。通过对光敏剂、氧化剂等反应条件的优化，作者确定了反应的最优条件为：[Ir(dF(CF3)ppy)2(5,5’-dCF3bpy)]PF6为光敏剂，Cu(TFA)2(MeCN)为氧化剂，K2HPO4为碱，乙腈为溶剂，反应在蓝光照射下室温反应6 h，最终以70%的收率得到目标产物。值得一提的是，水分会抢先捕获碳正离子，生成苄醇产物；氧化剂中的负离子亲核性太强也会捕获碳正离子，生成相应副产物，因此反应中的水分及氧化剂中的负离子对于反应有着至关重要的作用。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
确定了最优反应条件后，作者对反应的底物范围进行了扩展（Table 2）。反应体系对于二级苄位C-H键具有较高的反应效率，但对于一级苄位C-H键存在着过氧化的问题，会降低单取代的收率；三级苄位C-H键的反应效率较低，需要加大醇类化合物的用量。该反应具有良好的官能团耐受性，杂环、硼酸酯、叠氮等基团均能兼容反应条件。反应在苄位发生，具有良好的位点选择性。增大醇类化合物的位阻会降低反应速率。另外，羧酸及N-Boc保护的氨基甲酸酯也能捕获相应碳正离子并得到产物，但其他N亲核试剂却不够有效，可能需要寻找新的反应条件。良好的官能团耐受性及较高的位点选择性促使作者对一些复杂天然分子进行后期修饰，其均能以中等收率得到目标产物。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者对反应的机理进行了探索，通过Stern-Volmer淬灭、H-D交换等实验，提出了反应的催化机理（Scheme 2）：首先光敏剂在光照下被激发为三重激发态，其随后被Cu(II)氧化淬灭得到Ir(IV)中间体；紧接着4-乙基苯甲醚经氧化-脱质子-氧化过程得到碳正离子中间体；最后碳正离子中间体被醇类化合物捕获得到目标产物。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小结：Tehshik P. Yoon课题组发展了一种新型的光催化策略来引入烷氧基团，反应无需过量的醇类化合物作为溶剂，可以实现一些复杂分子的官能团化反应，并具有良好的官能团耐受性及位点选择性。
目前评论：0