脂肪胺及其衍生物广泛存在于生物及药物活性分子中。饱和氮杂环骨架（如哌啶和吡咯烷）也广泛应用于药物开发中。因此，发展有效合成脂肪胺及其衍生物的催化方法具有重要的意义。近年来，脂肪胺中α-C-H键的烷基化反应已成为构建C-N键的有效方法，但该策略需要经N-保护、催化的C-H烷基化或芳基化以及随后的N-脱保护才能实现伯胺的α-C-H键官能化。除此之外，三氟酰胺基或苯甲酰胺基的脱除条件非常苛刻。仅Rovis课题组经CO2原位保护实现了脂肪伯胺的催化α-C-H烷基化反应，并得到了γ-内酰胺产物（Figure 1A）。目前仍缺少未保护伯胺经C-H官能化以合成α-叔碳伯胺的有效方法。近日，英国巴斯大学Alexander J. Cresswell课题组解决了上述问题，他们基于光催化的策略，将伯胺1催化生成未受保护的α-氨基自由基2，其经亲电Michael受体3捕获制备了一系列α-叔胺衍生物或具有药理价值的γ-内酰胺（Figure 1B）。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202005294）。
（来源：Angew. Chem.Int. Ed.）
首先作者以环己胺5和丙烯酸丁酯6为模型底物进行研究（Figure 2）。在蓝光LED灯光照射下，通过对各种光催化剂（PCs）和氢原子转移催化剂（HAT）的筛选，作者发现以4CzIPN为光催化剂，四丁基叠氮铵（Bu4N+N3-）为HAT催化剂（Ep/2 of N3-= +0.87 V vs SCE in MeCN），底物5和6在乙腈中顺利进行α-C-H烷基化反应，并以85%的NMR收率得到产物7（Figure 2，entry 1）。控制实验表明，4CzIPN、可见光源和叠氮催化剂都是反应所必需的。
（来源：Angew. Chem.Int. Ed.）
接着，在最优条件下，作者研究了伯胺1的反应范围（Figure 3A）。由于最初形成的γ-氨基酯16容易在加热时发生内酰胺化，因此作者选择将它们继续转化为γ-内酰胺17。4-7元环状的伯胺可以良好的收率得到氮杂螺环（17a-17d，17k-17u）。多种官能团如缩醛、羟基、砜和酯基等都具有良好的耐受性。另外，该反应体系也可以兼容一系列非环状的伯胺（17e-17j，17v-17x），收率适中。此外，在该反应体系下，含有两个α-C-H键的伯胺1f，y-ab首次发生了α-C-H双烷基化反应，直接生成α-叔碳胺19。其继续经内酰胺化以27%–55%的收率得到γ-内酰胺20（Figure 3C）。作者还考察了单烷基化的烯烃受体的适用范围（Figure 3D）。连有α-或β-取代基的丙烯酸酯21a-21e均是耐受的。乙烯基吡啶21h、21i也能得到目标了α-烷基化产物。
（来源：Angew. Chem.Int. Ed.）
为证实该反应在快速和模块化组装α-叔碳胺衍生物的实用性，作者利用连续流对γ-氨基酯产物进行了一系列N-官能化，并制备了一系列α-叔碳胺衍生物24a-24f。环己胺5与丙烯酸甲酯14在连续流中可以十克规模进行反应，每次能分离得到10.1克产物17b。
（来源：Angew. Chem.Int. Ed.）
最后，作者提出了一个合理的催化循环（Figure 5A）。起初，叠氮离子经光激发的4CzIPN氧化产生叠氮自由基，N3•是一种强氧化剂，其甚至可以拔掉未活化烷烃中的氢原子。随后，伯胺中较弱的α-C-H键选择性地发生HAT，所得的α-氨基自由基25快速地与丙烯酸酯受体加成得到α-羧基稳定的自由基26。该自由基被[4CzIPN] •–自由基阴离子还原为相应的烯酸酯27，然后经HN3质子转移生成γ-氨基酯产物，并再生叠氮离子。
（来源：Angew. Chem.Int. Ed.）
总而言之，作者发展了首例可见光照射下光催化的脂肪族伯胺与亲电子烯烃的α-C-H烷基化反应。该双催化体系利用叠氮阴离子作为HAT催化剂，并且能以十克规模制备一系列α-叔碳胺和氮杂（螺）环合成砌块。
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